Cartographier TYK2 ouvre de nouvelles pistes pour l'immunothérapie
Une protéine étudiée depuis longtemps dans les maladies auto-immunes offre davantage de cibles thérapeutiques qu'on ne le pensait. Et certaines personnes en sont naturellement protégées, grâce à des variants génétiques.
La tyrosine kinase 2 (TYK2) est une enzyme impliquée dans la signalisation immunitaire. Les inhibiteurs de TYK2 de première génération sont déjà efficaces dans certaines maladies auto-immunes, mais pas toutes. Pour comprendre pourquoi, une équipe a eu recours au criblage mutationnel profond (deep mutational scanning) : une technique qui consiste à tester plus de 23 000 variations de la protéine TYK2 et à mesurer simultanément l'effet sur deux fonctions distinctes. Les chercheurs publient leurs résultats dans eLife.
Que révèle le criblage mutationnel profond ?
Le criblage mutationnel profond permet de tester à grande échelle quelles modifications des acides aminés d'une protéine augmentent, réduisent ou bloquent son activité. Il en résulte une cartographie détaillée de la protéine, y compris de positions que l'on n'identifierait pas spontanément comme cibles médicamenteuses. Grâce à cette approche, l'équipe a découvert de nouveaux sites allostériques : des zones de la protéine qui influencent son activité sans se trouver directement dans son centre actif.
Un résultat marquant : les variants humains de TYK2, qu'ils soient fréquents ou rares, qui protègent contre les maladies auto-immunes n'agissent pas en bloquant directement la protéine. Ils réduisent la quantité de TYK2 présente à l'intérieur des cellules. Cela laisse penser que la dégradation de la protéine pourrait constituer une stratégie thérapeutique à part entière, distincte de l'inhibition de son activité.
Quelles implications pour le développement de médicaments ?
L'étude est exploratoire et repose sur des techniques de laboratoire, sans application clinique à ce stade. Les résultats indiquent néanmoins où les inhibiteurs de TYK2 de nouvelle génération pourraient agir sur la protéine, et pourquoi certains variants génétiques humains confèrent une protection. Ce type de connaissance aide à concevoir des médicaments plus précisément ciblés pour des pathologies comme le psoriasis ou les maladies inflammatoires de l'intestin.